Ein in Berlin gestartetes Flugzeug landet am John F. Kennedy International Airport in New York City und alarmiert die Crew im Tower, da es mit abgeschalteten Scheinwerfern, Signalen und verriegelten Türen liegen bleibt. Es scheint so, als gäbe es keine Lebenszeichen innerhalb des Flugzeugs. Der Epidemiologe Dr. Ephraim Goodweather (Corey Stoll) und sein Team werden gerufen, um das Flugzeug zu untersuchen – sie finden 206 Leichen und vier Überlebende. Die Überlebenden werden unter Quarantäne gestellt, die vermeintlich Toten werden aus dem Flugzeug geschafft; später suchen sie die Bevölkerung heim, vorwiegend ihre Familien. Goodweather und zwei seiner Kollegen versuchen – zusammen mit dem armenischen Professor Abraham Setrakian und behindert von den Behörden – die Bedrohung aufzuhalten.